近幾年來，免疫治療特別是以免疫檢查點抑制劑為主的已經成為主流的抗腫瘤治療，在多個瘤種當中都獲批適應證，特別是黑色素瘤、肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、尿路上皮癌等10多個瘤種。在目前開展的臨床試驗里我們可以看到并不是所有的患者都對免疫治療有效，所以探索免疫的優勢人群成為主流的研究方向。PD-L1、MSI-H或dMMR、TMB成為常見的篩選有效人群Biomarker。關于PD-L1評分目前存在兩種，第一個是TPS，第二個是CPS。本文梳理了 PD-L1評分演變發展應用的過程，旨以理解免疫預測療效Biomarker。
PD-L1表達作為評價指標的初期探索
KEYNOTE-001[1]是對PD-L1表達作為NSCLC免疫療效評價標準的初步探索的臨床試驗。作為大型國際的Ⅰ臨床試驗，KEYNOTE-001 試驗中評估了帕博利珠單抗在晚期非小細胞肺癌患者的安全性和抗腫瘤活性。基于PD-1通路可能是非小細胞肺癌患者腫瘤免疫逃逸的關鍵機制，所以腫瘤細胞或炎癥細胞PD-L1的表達或成為候選生物標志物來預測免疫治療療效。所以在KEYNOTE-001中還試圖定義和驗證了腫瘤 PD-L1 表達水平與帕博利珠單抗獲益的可能性。該試驗將患者分為訓練集和驗證集，PD-L1表達采用基于抗PD-L1抗體克隆22C3的免疫組化分析進行檢測。基于訓練集129例患者PD-L1 Proportion Score （PS）分數（PD-L1 膜染色的腫瘤細胞百分比）來選擇PD-L1 cutoff值，最后確定PS≥50%為Cut-off值。研究發現無論是未經治療的患者和以前治療過的患者，與PS＜50%的患者相比，PS≥50%的患者有更高的緩解率和更長的無進展生存期和總生存期。這一發現提示PD-L1 表達可能是識別那些對帕博利珠單抗有反應的患者生物標志物，最大程度優化患者利益。那么如何判定PD-L1表達狀態。在之后的回顧性研究中，在146例患者中評估染色強度評分的四種方法（1）比例評分（PS）1，任何強度染色的細胞百分比,（2）PS2，中等/強度染色的細胞百分比，（3）PS3，僅在強烈強度下染色的細胞百分比; （4）H評分=PS1+PS2+PS3（0-300），即組織學評分，計算在3種強度中，每種強度下染色細胞比例的數值，范圍從0-300。ROC曲線下對比不同染色強度的結果作為預測指標的無太大差別，所以PD-L1表達任何強度都可以認定為陽性，因此，最簡單的評分方法——腫瘤百分比任何強度染色的細胞 (PS1)， 被稱為“比例評分”（PS）或“腫瘤比例分數”(TPS) Cut-off 50% 用于進一步分析。這是TPS首次被證實與免疫治療的療效相關。與此同時也發現在任何PD-L1陽性的免疫細胞浸潤不增加NSCLC的免疫治療獲益。TPS（%）被定義為PD-L1染色陽性腫瘤細胞數/總腫瘤細胞數×100%，評分中僅包括活腫瘤細胞，其他染色細胞如腫瘤相關免疫細胞、正常/非腫瘤細胞和壞死細胞應排除在評估之外。在2016年公布的KEYNOTE-010 研究結果[2]中帕博利珠單抗單藥對比多西他賽二線治療NSCLC再次驗證了TPS≥50% Cutoff值的有效性。在PD-L1表達的亞組分析中PD-L1≥50% 組獲益最大0.54 (95%CI：0.38–0.77，P=0.0002)。隨后KEYNOTE-024 研究[3]帕博利珠單抗單藥一線治療NSCLC PD-L1 TPS≥50%患者，繼續延續了TPS≥ 50% Cut-off值的有效性，PD-L1≥50%的NSCLC帕博利珠單抗單藥一線治療療效優于含鉑化療。在KEYNOTE-189研究[4]中非鱗癌的NSCLC患者同樣也看到TPS≥50% 組帕博利珠單抗聯合化療一線治療獲益最大。所以PD-L1 TPS的有效性在眾多NSCLC臨床研究中得到驗證。
CPS的產生和發展
免疫組化染色發現，PD-L1在腫瘤細胞和免疫細胞中均有表達，那么帕博利珠單抗的臨床獲益是否與除腫瘤細胞以外的免疫細胞上的PD-L1表達有關？所以就有了CPS評分的產生。CPS定義為將PD-L1染色的細胞（包括腫瘤細胞、淋巴細胞、巨噬細胞）數目相加，再除以活腫瘤細胞總數，再乘以100。CPS是一個數字，而不是百分比。雖然計算結果可以超過100，但是最大的分數被定義為CPS 100。CPS評分首先是在晚期頭頸部鱗癌（HNSCC）免疫治療中進行初步探索，其中包括KEYNOTE-012（I期）[5]與KEYNOTE-055（II期）[6]。KEYNOTE-012研究是一項開放標簽、多隊列、多中心的Ⅰb期臨床研究，旨在評價PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療HNSCC的安全性和臨床療效。KEYNOTE-012結果顯示， TPS 和 CPS均與臨床獲益顯著相關，其中CPS評分下PD-L1表達陽性的患者對比表達陰性的患者疾病緩解率更高（21% vs 6%，P=0.023），而且也能在兩組患者中看到PFS和OS更大的統計學差異。檢測PD-L2的表達發現 PD-L1 和 PD-L2 表達之間存在相關性。KEYNOTE-055研究是一個II期，單臂的研究，該研究旨在評價帕博利珠單抗治療對鉑類和西妥昔單抗耐藥的復發/轉移性HNSCC療效與安全性。KEYNOTE-055結果顯示：CPS越高，客觀緩解率更高。CPS≥50的客觀緩解率高達27%，CPS≥1的客觀緩解率僅為18%。通過ROC曲線對比TPS和CPS的敏感度，結果顯示在HNSCC中，CPS具有更高的敏感性，TPS具有更高的特異性。CPS的敏感性高于TPS，能夠篩選出更多的應答者。在KEYNOTE-040研究[7]帕博利珠單抗后線治療復發/轉移性HNSCC患者的III期臨床研究中，同時采用CPS和TPS作為分層因素發現CPS＞1及TPS＞50%患者的OS均顯著獲益，但是TPS≥50%患者的ORR和OS較CPS＞1的分層獲益更顯著。在HNSCC中確定了CPS的江湖地位后，CPS作為療效標志物在更多的癌種當中應用，包括宮頸癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、三陰性乳腺癌、尿路上皮癌。帕博利珠單抗單藥/聯合治療復發/轉移性頭頸鱗癌患者的III期研究KEYNOTE-048[8]中，帕博利珠單抗單藥治療CPS≥1及CPS≥20的患者均顯著獲益。在CPS≥20的患者中，中位OS分別為14.9個月vs 10.7個月，HR=0.61（0.45-0.83），在CPS≥1的患者中，中位OS分別為12.3個月vs 10.3個月，f=0.78（0.64-0.96）。KEYNOTE-181[9]：帕博利珠單抗二線治療CPS≥10的晚期/轉移性食管癌或食管胃結合部腺癌患者的III期研究中，在CPS≥10患者中，帕博利珠單抗組顯著優于化療組，中位OS達到9.3個月，而化療組僅為6.7個月，死亡風險降低31%，差異具有統計學意義。KEYNOTE-181亞洲亞組研究結果：帕博利珠單抗二線治療CPS≥10的晚期/轉移性食管癌或食管胃結合部腺癌OS獲益翻倍。再到KEYNOTE-590[10]的數據同樣證實了PD-L1 CPS陽性預測帕博利珠單抗在食管癌一線聯合化療療效的地位。在胃癌中KEYNOTE-062的研究[11]、CheckMate 649研究[12]中都應用PD-L1作為分層因素。所以基于多項研究我們也看到CPS在消化道腫瘤和其他癌種的臨床應用價值。
總結
無論如何，高質量的PD-L1檢測是免疫治療成功的關鍵。雖然存在不同的PD-L1判讀的方法，但是都是為了實現療效的最大化，也需要根據實際情況，在不同的癌種當中對應不同的判讀法。PD-L1表達并不是完美的提示預測指標，但是在目前的階段仍然具有參考價值的很重要的Biomarker。
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