腫瘤溶解綜合征（Tumor Lysis Syndrome，TLS）是一種比較常見(jiàn)的腫瘤急癥，在白血病、淋巴瘤或者實(shí)體瘤當(dāng)中都非常常見(jiàn)。TLS是腫瘤患者，尤其是腫瘤負(fù)荷比較大的患者治療過(guò)程中首先面對(duì)的一個(gè)難關(guān)，今天我們主要從四個(gè)方面來(lái)學(xué)習(xí)一下腫瘤溶解綜合征及其處理。 什么是腫瘤溶解綜合征？ 腫瘤溶解綜合征（TLS）是指大量腫瘤細(xì)胞在藥物作用下或自發(fā)的發(fā)生迅速破壞、溶解，釋放出細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，進(jìn)入血液，并且超出機(jī)體代謝能力后所致的一系列嚴(yán)重代謝紊亂及臨床癥候群。臨床特點(diǎn)包括高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥、急性腎功能不全，有的甚至出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致多器官受累。腫瘤溶解綜合征的發(fā)病率為1.1%-6%。如無(wú)積極規(guī)范的治療，死亡率有時(shí)高達(dá)20%。 腫瘤溶解綜合征可以發(fā)生在治療開(kāi)始前，即腫瘤自發(fā)的崩解壞死，多見(jiàn)于增殖比較快的一些腫瘤類型，例如兒童伯基特淋巴瘤；也常發(fā)生在治療后的7天內(nèi)，尤其是12-72h內(nèi)。TLS的促發(fā)因素除了包括全身化療，還包括一些激素的誘導(dǎo)、單克隆抗體、免疫治療和局部放療。也有報(bào)道鞘注注射化療藥物、局部栓塞治療也可見(jiàn)TLS的發(fā)生。 TLS的危險(xiǎn)因素和危險(xiǎn)分層 TLS的危險(xiǎn)因素包括腫瘤類型、腫瘤負(fù)荷、患者腎功能、尿酸水平以及所接受的治療，基于上述危險(xiǎn)分類可以把患者進(jìn)行分層。需要指出的是，對(duì)于腫瘤負(fù)荷的判斷，有時(shí)是有細(xì)節(jié)可以遵循的，比如把腫瘤直徑大于10cm的非霍奇金淋巴瘤、腫瘤直徑大于6cm或者累及內(nèi)臟器官超過(guò)4個(gè)以上的霍奇金淋巴瘤，直接定義成巨大瘤灶，所以這樣判斷起來(lái)就比較直觀。另外實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上，需要注意乳酸脫氫酶和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，也是比較直觀反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)。 2010年，國(guó)際組織針對(duì)腫瘤種類的類型不同，按照發(fā)生TSL的風(fēng)險(xiǎn)，把患者分成了高、中、低危，來(lái)對(duì)早期的預(yù)警和治療提供幫助。例如白血病主要參考的指標(biāo)是白細(xì)胞計(jì)數(shù)和乳酸脫氫酶值。白細(xì)胞在100×10^9/L以上的，考慮為高危。但是對(duì)于急性髓系白血病，乳酸脫氫酶值大于正常值2倍以上的，并沒(méi)有列為高危，而是考慮為中危。淋巴瘤中像伯基特淋巴瘤，治療比較敏感，那么乳酸脫氫酶超過(guò)正常值2倍以上為高危，乳酸脫氫酶小于正常值2倍的就是中低危。基于這樣的分層指標(biāo)，臨床醫(yī)生可以對(duì)每一個(gè)新來(lái)的患者進(jìn)行初步判斷，進(jìn)而更積極地治療疾病。 TLS的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

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TLS的臨床表現(xiàn) TLS的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為三高一低及腎功能不全、代謝性酸中毒以及全身炎癥反應(yīng)綜合征。 1.典型表現(xiàn) TLS的典型表現(xiàn)為三高一低及腎功能不全、代謝性酸中毒。三高一低指高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣低鎂血癥。 （1）高尿酸血癥 高尿酸血癥是TLS一個(gè)突出的矛盾點(diǎn)，尿酸性腎病可以表現(xiàn)出尿少、無(wú)尿、血尿、惡心、嘔吐、嗜睡、水腫，最后可以出現(xiàn)一個(gè)腎功不全的表現(xiàn)，甚至激發(fā)一些充血性心衰。 （2）高鉀血癥 高鉀血癥主要常見(jiàn)心率失常的表現(xiàn)，如QRS波增寬，T波高尖、室性心律失常以及心臟驟停等。 （3）高磷血癥 高磷血癥通常出現(xiàn)消化道癥狀，也可以繼發(fā)腎功能受損表現(xiàn)，因?yàn)楦吡卓梢约ぐl(fā)磷酸鈣在腎臟的沉積，實(shí)際上也是一個(gè)阻塞性腎病的表現(xiàn)。 （4）低鈣低鎂血癥 低鈣低鎂血癥主要是神經(jīng)肌肉的興奮性增高，出現(xiàn)手足抽搐以及癲癇的發(fā)作，或者是激發(fā)心律失常。 （5）代謝性酸中毒 TLS還可出現(xiàn)全身酸堿平衡紊亂，主要是代謝性酸中毒，可表現(xiàn)為疲乏、呼吸深快，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡、昏迷。 2.全身炎癥反應(yīng)綜合征 全身炎癥反應(yīng)綜合征實(shí)際上是繼發(fā)的高細(xì)胞因子血癥全身表現(xiàn)。 （1）高分解代謝 腫瘤細(xì)胞破壞以后，會(huì)釋放出很多的細(xì)胞因子，在高細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用下，可以表現(xiàn)出高分解代謝狀態(tài)，出現(xiàn)發(fā)燒、呼吸頻率增快、耗氧量增加、蛋白低下、血糖增高、血乳酸水平增高。 （2）高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài) 主要表現(xiàn)為心率增快，心輸出量增加，外周血管阻力下降，脈壓差增加。 （3）凝血功能障礙 出現(xiàn)微血管病性的溶血以及出血癥狀等DIC表現(xiàn)。 （4）多器官功能障礙綜合征 肝功損害、肺水腫、可逆性后葉白質(zhì)腦病等。 如果腫瘤溶解綜合征已經(jīng)發(fā)展到了全身臟器受累表現(xiàn)的時(shí)候，治療起來(lái)就非常棘手。因此，針對(duì)腫瘤溶解綜合征，應(yīng)該早期判斷，早期預(yù)防，避免進(jìn)展到嚴(yán)重階段，才能減少患者的死亡率。

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TLS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用Cairo-Bishop標(biāo)準(zhǔn)，滿足腫瘤溶解綜合征實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)+臨床標(biāo)準(zhǔn)大于2+1者：

TLS的鑒別診斷：通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史和檢查鑒別由TLS引起的尿酸性腎病導(dǎo)致的腎衰竭與其他因素導(dǎo)致的腎衰。如腹瀉、嘔吐、出血引起的腎前性腎衰；腹腔、盆腔、腎臟的腫瘤引起尿路梗阻導(dǎo)致的腎后性腎衰；細(xì)胞毒藥物相關(guān)的腎性衰竭。 TLS的預(yù)防監(jiān)測(cè)與治療 早期識(shí)別腫瘤溶解可以比較容易的處理大多數(shù)并發(fā)癥，而延誤診斷和治療則可能危及生命。TLS需要在有危重癥監(jiān)護(hù)病房和血液透析條件的醫(yī)院進(jìn)行治療，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括：出入量、呼吸頻率、血氧、心率、血壓、心電圖。q12-6h監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)：包括鈉、氯、鉀、鈣、磷、尿酸、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮等，直到腫瘤溶解風(fēng)險(xiǎn)消失。具體處理如下。

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靜脈補(bǔ)液 靜脈補(bǔ)液的目的在于改善腎灌注及腎小球?yàn)V過(guò)率，減少尿酸及磷酸鈣在腎小管的沉積。補(bǔ)液時(shí)間一般在化療開(kāi)始前至少24-48h給予靜脈補(bǔ)液，持續(xù)至血尿酸恢復(fù)正常，尿量正常。開(kāi)始靜脈補(bǔ)液前，應(yīng)糾正可逆性急性腎損傷(如尿路梗阻)。兒童或成人按照2-3 L/m^2.d，維持尿量在80-100 ml/m^2.h或者2ml/kg.h。體重小于10kg的兒童補(bǔ)液按照200ml/kg.d。尿量維持在4-6ml /kg.h。 初始補(bǔ)液一般使用含5%葡萄糖的1/3-1/4張鹽水；對(duì)于低鈉血癥或者血容量不足的患者，建議初始使用等張鹽水；一旦腫瘤細(xì)胞大量溶解，存在發(fā)生高鉀血癥、高磷血癥及磷酸鈣沉積的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，液體中不含鉀和鈣。對(duì)于存在急性腎損傷或心功能不全的患者需緩慢輸注。關(guān)于利尿劑，袢利尿劑為首選。低血容量或尿路梗阻患者禁用利尿劑。

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堿化尿液 尿酸的溶解度與尿ph值相關(guān)，在尿液ph值為5時(shí)，尿酸的溶解度為15mg/dl；而ph值為7時(shí)，尿酸的溶解度為200mg/dl。故既往推薦堿化尿液至ph值達(dá)6.5-7，甚至更高，以增加尿酸的溶解度，降低其在腎小管沉積的可能。但有實(shí)驗(yàn)性研究表明，應(yīng)用鹽水靜脈補(bǔ)液和堿化尿液對(duì)減少尿酸沉積的效果相當(dāng)。尤其尿少時(shí)堿化尿液無(wú)法防止尿酸結(jié)晶，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生TLS并且存在顯著高磷血癥的患者，堿化尿液可能促進(jìn)磷酸鈣結(jié)晶和黃嘌呤結(jié)晶在腎臟、心臟及其他器官中沉積。 因此，目前專家共識(shí)是堿化僅用于代謝性酸中毒患者。對(duì)尿液高ph值和高血磷的患者不需要堿化尿液。應(yīng)用拉布立酶的患者也不需要堿化尿液。對(duì)于使用別嘌醇的患者是否堿化尚未達(dá)成一致。

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降尿酸治療 1.別嘌醇 別嘌醇是一種次黃嘌呤類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤代謝生成尿酸。可作為TLS低危和血尿酸正常的中危患者（< 476μmol/L）的首選初始藥物。對(duì)于已存在高尿酸血癥的患者，拉布立酶為首選降尿酸藥。在化療前2-3d開(kāi)始使用，療程10-14d。成人別嘌醇的常規(guī)劑量為100mg/m^2 q8h (最大劑量為800mg/d)；兒童劑量為50-100mg/m^2 q8h (最大劑量為300mg/d)或10mg/kg.次 q8h。別嘌醇的不良反應(yīng)有皮疹、尿路結(jié)石、發(fā)熱、嗜酸細(xì)胞增多、間質(zhì)性腎病、間質(zhì)性肺炎。在急性腎損傷時(shí)，別嘌醇及其代謝產(chǎn)物可能蓄積，須減量50%。 2.尿酸氧化酶 尿酸氧化酶催化尿酸氧化生成水溶性很高的復(fù)合物尿囊素，快速降低血清尿酸水平。對(duì)有腎功能損害、TLS 高危風(fēng)險(xiǎn)或已發(fā)生TLS的患兒宜用拉布立酶。推薦劑量為 0.15～0.2 mg/kg, 溶于50ml生理鹽水，靜點(diǎn)30分鐘。如果腫瘤大量溶解，可增加至q12h。定期檢測(cè)尿酸，指導(dǎo)劑量調(diào)整，一般使用1-2天。因尿酸降解的副產(chǎn)物過(guò)氧化氫可引起嚴(yán)重溶血，故G6PD缺乏癥患者禁用拉布立酶；嚴(yán)重副作用很少，主要是過(guò)敏、皮疹、溶血和高鐵血紅蛋白血癥。 尿酸氧化酶使用注意：使用前需要常規(guī)檢測(cè)患者G-6-PD酶活性。藥物要冰箱4度保存，不和其他藥物共用管路，不使用帶濾器的管路。一般尿酸氧化酶用藥后4小時(shí)即顯著降低尿酸水平，取血后需放在冰盒中保存，立即送檢上機(jī)，否則會(huì)進(jìn)一步降解標(biāo)本中的尿酸，導(dǎo)致尿酸水平假陰性。 3.非布司他 非布司他是一種黃嘌呤氧化酶的強(qiáng)效選擇性抑制劑，對(duì)于TLS中、高危患者，仍首選別嘌醇。在沒(méi)有拉布立酶或者禁用拉布立酶的情況下，不能耐受別嘌醇的高尿酸血癥患者需謹(jǐn)慎使用非布司他。

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糾正電解質(zhì)紊亂 1.高磷血癥 可采用持續(xù)水化、限制磷的攝入、磷酸鹽敖合劑(氫氧化鋁凝膠50-150mg/kg qd) 口服。病情嚴(yán)重者可行血液凈化治療。 2.低鈣血癥 補(bǔ)充鈣劑是為了緩解癥狀，而不是補(bǔ)鈣。無(wú)癥狀者可暫不治療，否則加重鈣磷沉積。如血鈣≤1.75mmol/L或低于基礎(chǔ)值25%、有癥狀的患兒可給予10%葡萄糖酸鈣25mg/kg加入等量葡萄糖緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過(guò)1g。 3.高鉀血癥 控制高鉀防止致死性心律失常。應(yīng)排除標(biāo)本溶血引起的假性高血鉀，抽取第二份標(biāo)本進(jìn)行核實(shí)。若血鉀≥6 mmol/L或高出基礎(chǔ)值25%時(shí)，予以心電監(jiān)護(hù)并適當(dāng)增加水化量。若血鉀≥6.5mmol/L或出現(xiàn)急性心臟毒性時(shí)，應(yīng)立即予以10%葡萄糖酸鈣 0.2-0.5mL/kg ，分次給予；加入等量葡萄糖或4～6g糖+胰島素1U靜脈滴注，若高血鉀仍不能控制，應(yīng)及時(shí)行透析治療。

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腎臟替代治療

• TLS患者使用腎臟替代治療的指征包括：
• 嚴(yán)重少尿或無(wú)尿；
• 持續(xù)性高鉀血癥；
• 高磷血癥誘導(dǎo)的癥狀性低鈣血癥或鈣磷乘積≥70mg/dl。
• 透析治療應(yīng)盡早開(kāi)始，腎功能有望完全恢復(fù)。血液透析治療期間血清尿酸水平每6小時(shí)可下降約50%。
• 腹膜透析的療效不夠理想，尿酸清除率不足10ml/min，因此不推薦腹膜透析。
• 連續(xù)性腎臟替代療法的耐受性更好，對(duì)TLS所致急性腎損傷也有效。

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DIC的治療

• 去除誘因及治療原發(fā)病；
• 關(guān)鍵和根本的治療措施是原發(fā)病的治療。
• 小劑量肝素持續(xù)靜滴5-10u/kg.h，阻斷促凝環(huán)節(jié)。
• 在病情緩解或使用肝素治療的基礎(chǔ)上，給予新鮮冰凍血漿、紅細(xì)胞、血小板及凝血因子輸注治療，維持凝血與纖溶平衡。