三高一低是指什么？四個方面帶你了解如何處理腫瘤溶解綜合征

腫瘤溶解綜合征（Tumor Lysis Syndrome，TLS）是一種比較常見的腫瘤急癥，在白血病、淋巴瘤或者實體瘤當中都非常常見。TLS是腫瘤患者，尤其是腫瘤負荷比較大的患者治療過程中首先面對的一個難關(guān)，今天我們主要從四個方面來學(xué)習(xí)一下腫瘤溶解綜合征及其處理。 什么是腫瘤溶解綜合征？ 腫瘤溶解綜合征（TLS）是指大量腫瘤細胞在藥物作用下或自發(fā)的發(fā)生迅速破壞、溶解，釋放出細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，進入血液，并且超出機體代謝能力后所致的一系列嚴重代謝紊亂及臨床癥候群。臨床特點包括高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥、急性腎功能不全，有的甚至出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致多器官受累。腫瘤溶解綜合征的發(fā)病率為1.1%-6%。如無積極規(guī)范的治療，死亡率有時高達20%。 腫瘤溶解綜合征可以發(fā)生在治療開始前，即腫瘤自發(fā)的崩解壞死，多見于增殖比較快的一些腫瘤類型，例如兒童伯基特淋巴瘤；也常發(fā)生在治療后的7天內(nèi)，尤其是12-72h內(nèi)。TLS的促發(fā)因素除了包括全身化療，還包括一些激素的誘導(dǎo)、單克隆抗體、免疫治療和局部放療。也有報道鞘注注射化療藥物、局部栓塞治療也可見TLS的發(fā)生。 TLS的危險因素和危險分層 TLS的危險因素包括腫瘤類型、腫瘤負荷、患者腎功能、尿酸水平以及所接受的治療，基于上述危險分類可以把患者進行分層。需要指出的是，對于腫瘤負荷的判斷，有時是有細節(jié)可以遵循的，比如把腫瘤直徑大于10cm的非霍奇金淋巴瘤、腫瘤直徑大于6cm或者累及內(nèi)臟器官超過4個以上的霍奇金淋巴瘤，直接定義成巨大瘤灶，所以這樣判斷起來就比較直觀。另外實驗室指標上，需要注意乳酸脫氫酶和白細胞計數(shù)，也是比較直觀反映腫瘤負荷的指標。 2010年，國際組織針對腫瘤種類的類型不同，按照發(fā)生TSL的風(fēng)險，把患者分成了高、中、低危，來對早期的預(yù)警和治療提供幫助。例如白血病主要參考的指標是白細胞計數(shù)和乳酸脫氫酶值。白細胞在100×10^9/L以上的，考慮為高危。但是對于急性髓系白血病，乳酸脫氫酶值大于正常值2倍以上的，并沒有列為高危，而是考慮為中危。淋巴瘤中像伯基特淋巴瘤，治療比較敏感，那么乳酸脫氫酶超過正常值2倍以上為高危，乳酸脫氫酶小于正常值2倍的就是中低危。基于這樣的分層指標，臨床醫(yī)生可以對每一個新來的患者進行初步判斷，進而更積極地治療疾病。 TLS的臨床表現(xiàn)和診斷標準

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TLS的臨床表現(xiàn) TLS的臨床表現(xiàn)特點為三高一低及腎功能不全、代謝性酸中毒以及全身炎癥反應(yīng)綜合征。 1.典型表現(xiàn) TLS的典型表現(xiàn)為三高一低及腎功能不全、代謝性酸中毒。三高一低指高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣低鎂血癥。 （1）高尿酸血癥 高尿酸血癥是TLS一個突出的矛盾點，尿酸性腎病可以表現(xiàn)出尿少、無尿、血尿、惡心、嘔吐、嗜睡、水腫，最后可以出現(xiàn)一個腎功不全的表現(xiàn)，甚至激發(fā)一些充血性心衰。 （2）高鉀血癥 高鉀血癥主要常見心率失常的表現(xiàn)，如QRS波增寬，T波高尖、室性心律失常以及心臟驟停等。 （3）高磷血癥 高磷血癥通常出現(xiàn)消化道癥狀，也可以繼發(fā)腎功能受損表現(xiàn)，因為高磷可以激發(fā)磷酸鈣在腎臟的沉積，實際上也是一個阻塞性腎病的表現(xiàn)。 （4）低鈣低鎂血癥 低鈣低鎂血癥主要是神經(jīng)肌肉的興奮性增高，出現(xiàn)手足抽搐以及癲癇的發(fā)作，或者是激發(fā)心律失常。 （5）代謝性酸中毒 TLS還可出現(xiàn)全身酸堿平衡紊亂，主要是代謝性酸中毒，可表現(xiàn)為疲乏、呼吸深快，嚴重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡、昏迷。 2.全身炎癥反應(yīng)綜合征 全身炎癥反應(yīng)綜合征實際上是繼發(fā)的高細胞因子血癥全身表現(xiàn)。 （1）高分解代謝 腫瘤細胞破壞以后，會釋放出很多的細胞因子，在高細胞因子風(fēng)暴的作用下，可以表現(xiàn)出高分解代謝狀態(tài)，出現(xiàn)發(fā)燒、呼吸頻率增快、耗氧量增加、蛋白低下、血糖增高、血乳酸水平增高。 （2）高動力循環(huán)狀態(tài) 主要表現(xiàn)為心率增快，心輸出量增加，外周血管阻力下降，脈壓差增加。 （3）凝血功能障礙 出現(xiàn)微血管病性的溶血以及出血癥狀等DIC表現(xiàn)。 （4）多器官功能障礙綜合征 肝功損害、肺水腫、可逆性后葉白質(zhì)腦病等。 如果腫瘤溶解綜合征已經(jīng)發(fā)展到了全身臟器受累表現(xiàn)的時候，治療起來就非常棘手。因此，針對腫瘤溶解綜合征，應(yīng)該早期判斷，早期預(yù)防，避免進展到嚴重階段，才能減少患者的死亡率。

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TLS的診斷標準 采用Cairo-Bishop標準，滿足腫瘤溶解綜合征實驗室標準+臨床標準大于2+1者：

TLS的鑒別診斷：通過詳細詢問病史和檢查鑒別由TLS引起的尿酸性腎病導(dǎo)致的腎衰竭與其他因素導(dǎo)致的腎衰。如腹瀉、嘔吐、出血引起的腎前性腎衰；腹腔、盆腔、腎臟的腫瘤引起尿路梗阻導(dǎo)致的腎后性腎衰；細胞毒藥物相關(guān)的腎性衰竭。 TLS的預(yù)防監(jiān)測與治療 早期識別腫瘤溶解可以比較容易的處理大多數(shù)并發(fā)癥，而延誤診斷和治療則可能危及生命。TLS需要在有危重癥監(jiān)護病房和血液透析條件的醫(yī)院進行治療，監(jiān)測指標包括：出入量、呼吸頻率、血氧、心率、血壓、心電圖。q12-6h監(jiān)測生化指標：包括鈉、氯、鉀、鈣、磷、尿酸、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮等，直到腫瘤溶解風(fēng)險消失。具體處理如下。

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靜脈補液 靜脈補液的目的在于改善腎灌注及腎小球濾過率，減少尿酸及磷酸鈣在腎小管的沉積。補液時間一般在化療開始前至少24-48h給予靜脈補液，持續(xù)至血尿酸恢復(fù)正常，尿量正常。開始靜脈補液前，應(yīng)糾正可逆性急性腎損傷(如尿路梗阻)。兒童或成人按照2-3 L/m^2.d，維持尿量在80-100 ml/m^2.h或者2ml/kg.h。體重小于10kg的兒童補液按照200ml/kg.d。尿量維持在4-6ml /kg.h。 初始補液一般使用含5%葡萄糖的1/3-1/4張鹽水；對于低鈉血癥或者血容量不足的患者，建議初始使用等張鹽水；一旦腫瘤細胞大量溶解，存在發(fā)生高鉀血癥、高磷血癥及磷酸鈣沉積的風(fēng)險時，液體中不含鉀和鈣。對于存在急性腎損傷或心功能不全的患者需緩慢輸注。關(guān)于利尿劑，袢利尿劑為首選。低血容量或尿路梗阻患者禁用利尿劑。

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堿化尿液 尿酸的溶解度與尿ph值相關(guān)，在尿液ph值為5時，尿酸的溶解度為15mg/dl；而ph值為7時，尿酸的溶解度為200mg/dl。故既往推薦堿化尿液至ph值達6.5-7，甚至更高，以增加尿酸的溶解度，降低其在腎小管沉積的可能。但有實驗性研究表明，應(yīng)用鹽水靜脈補液和堿化尿液對減少尿酸沉積的效果相當。尤其尿少時堿化尿液無法防止尿酸結(jié)晶，對于已經(jīng)發(fā)生TLS并且存在顯著高磷血癥的患者，堿化尿液可能促進磷酸鈣結(jié)晶和黃嘌呤結(jié)晶在腎臟、心臟及其他器官中沉積。 因此，目前專家共識是堿化僅用于代謝性酸中毒患者。對尿液高ph值和高血磷的患者不需要堿化尿液。應(yīng)用拉布立酶的患者也不需要堿化尿液。對于使用別嘌醇的患者是否堿化尚未達成一致。

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降尿酸治療 1.別嘌醇 別嘌醇是一種次黃嘌呤類似物，可競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤代謝生成尿酸。可作為TLS低危和血尿酸正常的中危患者（< 476μmol/L）的首選初始藥物。對于已存在高尿酸血癥的患者，拉布立酶為首選降尿酸藥。在化療前2-3d開始使用，療程10-14d。成人別嘌醇的常規(guī)劑量為100mg/m^2 q8h (最大劑量為800mg/d)；兒童劑量為50-100mg/m^2 q8h (最大劑量為300mg/d)或10mg/kg.次 q8h。別嘌醇的不良反應(yīng)有皮疹、尿路結(jié)石、發(fā)熱、嗜酸細胞增多、間質(zhì)性腎病、間質(zhì)性肺炎。在急性腎損傷時，別嘌醇及其代謝產(chǎn)物可能蓄積，須減量50%。 2.尿酸氧化酶 尿酸氧化酶催化尿酸氧化生成水溶性很高的復(fù)合物尿囊素，快速降低血清尿酸水平。對有腎功能損害、TLS 高危風(fēng)險或已發(fā)生TLS的患兒宜用拉布立酶。推薦劑量為 0.15～0.2 mg/kg, 溶于50ml生理鹽水，靜點30分鐘。如果腫瘤大量溶解，可增加至q12h。定期檢測尿酸，指導(dǎo)劑量調(diào)整，一般使用1-2天。因尿酸降解的副產(chǎn)物過氧化氫可引起嚴重溶血，故G6PD缺乏癥患者禁用拉布立酶；嚴重副作用很少，主要是過敏、皮疹、溶血和高鐵血紅蛋白血癥。 尿酸氧化酶使用注意：使用前需要常規(guī)檢測患者G-6-PD酶活性。藥物要冰箱4度保存，不和其他藥物共用管路，不使用帶濾器的管路。一般尿酸氧化酶用藥后4小時即顯著降低尿酸水平，取血后需放在冰盒中保存，立即送檢上機，否則會進一步降解標本中的尿酸，導(dǎo)致尿酸水平假陰性。 3.非布司他 非布司他是一種黃嘌呤氧化酶的強效選擇性抑制劑，對于TLS中、高危患者，仍首選別嘌醇。在沒有拉布立酶或者禁用拉布立酶的情況下，不能耐受別嘌醇的高尿酸血癥患者需謹慎使用非布司他。

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糾正電解質(zhì)紊亂 1.高磷血癥 可采用持續(xù)水化、限制磷的攝入、磷酸鹽敖合劑(氫氧化鋁凝膠50-150mg/kg qd) 口服。病情嚴重者可行血液凈化治療。 2.低鈣血癥 補充鈣劑是為了緩解癥狀，而不是補鈣。無癥狀者可暫不治療，否則加重鈣磷沉積。如血鈣≤1.75mmol/L或低于基礎(chǔ)值25%、有癥狀的患兒可給予10%葡萄糖酸鈣25mg/kg加入等量葡萄糖緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過1g。 3.高鉀血癥 控制高鉀防止致死性心律失常。應(yīng)排除標本溶血引起的假性高血鉀，抽取第二份標本進行核實。若血鉀≥6 mmol/L或高出基礎(chǔ)值25%時，予以心電監(jiān)護并適當增加水化量。若血鉀≥6.5mmol/L或出現(xiàn)急性心臟毒性時，應(yīng)立即予以10%葡萄糖酸鈣 0.2-0.5mL/kg ，分次給予；加入等量葡萄糖或4～6g糖+胰島素1U靜脈滴注，若高血鉀仍不能控制，應(yīng)及時行透析治療。

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腎臟替代治療

• TLS患者使用腎臟替代治療的指征包括：
• 嚴重少尿或無尿；
• 持續(xù)性高鉀血癥；
• 高磷血癥誘導(dǎo)的癥狀性低鈣血癥或鈣磷乘積≥70mg/dl。
• 透析治療應(yīng)盡早開始，腎功能有望完全恢復(fù)。血液透析治療期間血清尿酸水平每6小時可下降約50%。
• 腹膜透析的療效不夠理想，尿酸清除率不足10ml/min，因此不推薦腹膜透析。
• 連續(xù)性腎臟替代療法的耐受性更好，對TLS所致急性腎損傷也有效。

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DIC的治療

• 去除誘因及治療原發(fā)病；
• 關(guān)鍵和根本的治療措施是原發(fā)病的治療。
• 小劑量肝素持續(xù)靜滴5-10u/kg.h，阻斷促凝環(huán)節(jié)。
• 在病情緩解或使用肝素治療的基礎(chǔ)上，給予新鮮冰凍血漿、紅細胞、血小板及凝血因子輸注治療，維持凝血與纖溶平衡。